Neuroendokrin (kissejtes) karcinómák: miért tanítanak nekünk alapvető dolgokat a prosztatarákról?

Neuroendokrin (kissejtes) karcinómák: miért tanítanak nekünk alapvető dolgokat a prosztatarákról?

A prosztatarákban szenvedő férfiak atipikus klinikai jellemzői – például a betegség progressziójának klinikai bizonyítéka a szérum prosztata-specifikus antigén szintjének, a terjedelmes tünetmentes daganat tömegének, a kizárólagos zsigeri metasztázisoknak vagy a lyticus csontmetasztázisok túlsúlyának hiányában – a klinikus, hogy agresszív prosztatarák-változat jelen vagy felmerülő. A prosztatarák aggresszív változatai gyakran neuroendokrin vagy kissejtes karcinómák formájában fordulnak elő, amelyek gyakran hiányoznak az androgén receptor expressziója és rosszul reagálnak a hormonális terápiákra. Valójában a neuroendokrin vagy kissejtes prosztata-karcinóma felfedezése azt jelzi, hogy multimodalitás-kezelésekre van szükség, amelyek magukba foglalják a korai kombinációs kemoterápiát és lokoregionális kontrollt a terjedelmes tumorsejtek, beleértve a kezeletlen vagy visszatérő primereket is. Amint megtudjuk, hogy gyakrabban ismeri fel ezt a prosztatarákot, emlékeztetünk arra, hogy nem minden prosztata-daganatos betegség van ugyanazon biológiában, és hogy az androgénreceptor nem a betegség egyetlen vezetője.

A prosztatarák robbantási válsága

Egy 76 éves fehér férfi volt, amelyben a magas vérnyomás, a pitvarfibrilláció, a köszvény, a cerebrovascularis baleset, az alvási apnoe, a rosacea, az ekcéma és a régóta észlelt nocturia és a húgyúti frekvencia előfordult, egy tapintható apikális prosztata csomó és egy prosztata-specifikus antigén (PSA) szintje 12,83 ng / ml volt 2007 júniusában. A biopsziák Gleason 4 + 5 adenokarcinómát mutattak ki a 12 mag 12-ben. A képalkotás egy 3,7 cm-es bal laikális nyirokcsomót és egy L1 blasztikus léziót mutatott. A páciens 2007 augusztusában kezdte meg az androgén-deprivációs terápiát. 2010 januárjában gyorsan növekszik a bordák és az alsó hátfájás. A szérum PSA szintje 0,8 ng / ml, a carcinoembryonic antigén (CEA) szintje 8,4 ng / ml volt, és a kromogranin A szintje 347 ng / ml volt. Az ismételt képalkotás kimutatta a lizáló csontos elváltozásokat, valamint a 3 cm-es lágyszöveti masszát a medencében. A T8 csigolya metasztázis biopsziája metasztatikus, differenciálatlan kissejtes karcinóma volt. A heti karboplatin és a docetaxel 2010 januárjától kezdődően jelentős fájdalomcsillapítást eredményezett. 2010 júliusában bal bal alsó végtag limfedema alakult ki, ami a bal kismedencei tömeg progressziójának tulajdonítható. Heti ciszplatint és etopozidot kezdett, majd a bal kismedencei nyirokcsomók sugárterápiáját 50 Gy-os dózisnak vetette alá. 2010 novemberében ciklofoszfamidot, doxorubicint és vinkrisztint indított el, de 2010 decemberében terjesztették elő a hátfájás romlását; T2-T11 sugárterápiát kapott, és 2011 februárjában elhalálozott a betegség progressziójától.

Bár a kezdeti diagnózis idején ritka, a prosztata kissejtes karcinómái egyre jobban felismerik, ha egy korábban diagnosztizált prosztata adenokarcinóma kasztrálás-rezisztens progressziója során felmerülnek. Az elmúlt két évtizedben publikált autopszia-sorozat a kasztrálás-rezisztens prosztatarákban haldokló férfiak 10-20% -át mutatja be [1-3], és a bejelentett betegek körülbelül kétharmada jellemző tipikus prosztata adenokarcinóma. [4-6] Nem ismert a kissejtes karcinómák prevalenciája a hatékonyabb androgén receptor (AR) célzás következtében. A mai napig nincs bizonyíték arra, hogy a klinikai viselkedés, a molekuláris sajátosságok és a terápiára adott válaszok különböznek az elsődleges (jelen lévő kezdeti diagnózisban) vagy a másodlagos (egy korábban diagnosztizált, látszólag jellemző prosztata adenokarcinóma hátterében) kissejtes prosztata karcinómák, valamint olyan betegeknél, akiknél a kissejtes prosztata karcinóma jellemezhető, szemben a kissejtes karcinóma prosztata adenokarcinóma komponensekkel [7,8]

Nem ellentétben a krónikus myelogenous leukémia (CML) terminális blaszt krízisével a kissejtes karcinómás morfológia jelenléte a gyorsított betegség progressziójának tüneteivel és a medián túléléssel jár együtt 9 és 17 hónap között [4,5,8-10] A betegek gyakran jelen van a fájdalom vagy az alsó húgyúti obstruktív tünetek hirtelen fellépése esetén, és a diagnózist gyakran a prosztata transzurethrális reszekcióján végzik. [4,5,11] A nagy medencei masszák jelenléte gyakran intenzív szenvedést okoz, kismedencei fájdalom, hematuria, hematochezia és teneszmus egy bizonyos ponton a betegség progressziója alatt (1. ábra). A lyticus csontáttétek, a kizárólagos viscerális metasztázisok, a metasztázisok szokatlan helyei (mint például az omentum, a pénisz, a bőr, a mellhártya vagy az agy), valamint a tüneti előrehaladás az alacsony vagy stabil PSA szintek meghatározásakor [12] , anorexia, gyengeség, rossz közérzet és egyéb szisztémás panaszok [4,5,10,11] Számos jelentés leírja a kissejtes karcinóma és a paraneoplasztikus szindrómák társulását [8,13-23], bár ezek előfordulása túlbecsülhető a szakirodalomban kimutatási és publikációs torzítás miatt. Mindazonáltal a paraneoplasztikus szindrómával összhangban lévő jelek és tünetek, valamint a korábban a prosztata karcinóma előtti férfiaknál korábban ismertetett klinikai jellemzők kialakulása, vagy a klinikai vagy radiológiai progresszió bizonyítékai az egyidejű PSA-emelkedés hiányában figyelmezteti a klinikust, hogy kissejtes prosztata-karcinóma kialakulhat.

Napjainkig nem állnak rendelkezésre szérum markerek, amelyek kifejezetten kissejtes prosztata-karcinómák kialakulását jelzik. Számos markert értek el az érintett férfiak szérumában, beleértve a kromogranint A, neuron-specifikus enoláz (NSE), CEA, laktát dehidrogenáz, rákantigén (CA) 19-9, CA15-3 és CA125. [2,5,10,12,24,25] A hormonok szérumszintje, mint a glukagon, a parathormon hormon (PTH), a bombezin, az adrenokortikotrop hormon (ACTH), a kalcitonin és a szomatosztatin szintén növelhető paraneoplasztikus klinikai szindróma [9,26-28] Bár anekdotálisan úgy tűnik, hogy ezeknek a markereknek a szérumszintje korrelálhat a tumorterhekkel, és a terápiára adott válasz mértékeként szolgálnak, ezt még nem vizsgálták formálisan. Meg kell jegyeznünk azt is, hogy a kissejtes prosztata-karcinóma gyakran keveredik a tipikus prosztata-adenokarcinóma komponensekkel, így a PSA és a prosztata savas foszfatáz (PAP) szérum szintje is emelkedhet [5,8-11,29]

Emlékeztetve a CML robbanásos krízisére is, mind a páciens-tumor eredetű xenograftokban, mind a páciens tumor mintákban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kissejtes prosztata karcinómák általában tartalmaznak változásokat a TP53 (az aberráns nukleáris felhalmozódás és az esetek 60% -ánál 100% -ában mutatott mutációk [30-35]), RB1 (az esetek 85% – 96% – ban megtalálható fehérje – és kópiaszám – veszteségekkel [30,35,36]), és PTEN,[30,34,35,37], valamint a koponya-szám változások gyakoriságának növekedése a kasztrálás-rezisztens prosztataráknál jellemzően [7,36] Milyen szerepet játszanak ezek a molekuláris változások a kismamák patogenezisében A sejt-prosztata karcinóma továbbra is meghatározandó.

Biológiai lelőhelyek a klinikából: hormonrezisztencia és paraneoplasztikus szindrómák

A 49 éves fehér hím tüneteket tünetekkel tüntette fel 2008 májusában. A digitális rektális vizsgálat 100 ml-es nyirokcsomó-prosztatát mutatott a szemhéjsejtekkel és a végbélfal behatolásával. A biopsziák rosszul differenciált neuroendokrin carcinomát mutattak, amely nem tartalmazott prosztata szövettani szövetet. A tumorsejtek fókuszban pozitívak a kromograninnak, diffúz pozitívak a synaptophysin és a CD56 esetében, dot-szerű pozitívak a pan-citokeratin esetében, és negapszikusak a prosapozin (PSAP) és a PSA esetében. A positron emissziós tomográfia (PET) / CT vizsgálata intenzív felvételt mutatott a nagy lobulált prosztata mentén, valamint a tüdőben, a mellékvesékben és a retroperitoneális és kismedencei nyirokcsomókban észlelt metasztatikus betegséggel összhangban lévő eredmények. A szérum PSA szintje 2,0 ng / ml, a CEA szint 979,4 ng / ml volt, és a kromogranin A szintje 11,1 ng / ml volt. A páciens 2008 augusztusától kezdődően klinikai vizsgálatban egy leuprolid injekciót és két ciklus karboplatint és docetaxelt kapott; volt egy kisebb tüneti választ erre a rendre, amit gyors betegség előrehaladása követett. Ezt követően 4 ciklus ciszplatint és etopozidot kapott, 2008 októberétől kezdődően, amelyhez részleges reakció volt, és jelentős javulást mutatott a tünetekben. Azonban hamarosan olyan agyi áttéteket fejlesztett ki, amelyek teljes agyi sugárzást igényeltek; fejlett progresszív kismedencei fájdalmakat és súlyos rektális és húgyúti elzáródásokat okozott. Ezután részben reagált a ciklofoszfamidra, a doxorubicinre és a vinkrisztinre, amelyet 2009 júniusában 50 Gy gyulladáscsökkentő sugárzásnak vetett alá a prosztata és a kismedencei nyirokcsomók számára. A betegsége ezután rövid időn belül előrehaladt, tüneti penészes áttétekkel, 2009 szeptemberében.

A szakirodalomban 1992-ben bemutatott 50 kissejtes karcinóma klinikai vizsgálatának alapján Moore és munkatársai [38] arra a következtetésre jutottak, hogy a kissejtes prosztata-karcinómák hormonálisan rezisztens daganatok, és azonnali kemoterápiával kell kezelni. Valójában a következő immunhisztokémiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a kissejtes prosztata karcinómák általában nem rendelkeznek az AR expresszióval, valamint a prosztaták luminalis differenciálódásának más markereivel, például PSA, PSAP, prosztata-specifikus membránantigénnel (PSMA) és P501-gyel (prostein). , 2,6,8,12,17,21,24-26,29,32-34,39-44] Mivel azonban a prosztata kissejtes karcinóma gyakran keveredik a magas fokú AR-pozitív adenokarcinóma komponensekkel, és mivel legalább egy preklinikai modellben a növekedés mérsékelten megnövekedett az androgén jelenlétében (AR-expresszió hiányában) [32], az általános gyakorlat a sebészeti vagy kémiai kasztráció beépítése a kezelésébe.

Érdekes módon a prosztata kissejtes karcinómák első eseteit 50 évvel ezelőtt azonosította az ektopiás ACTH termelés tüneteivel való kapcsolatuk alapján. [13-18] A korai vizsgálatok magukban foglalták az elektronmikroszkópos megjelenésük leírását, amely gyakran előforduló kis méretű, sűrű magú, durván körkörös neuroszekréciós típusú szemcsék, amelyek az amin prekurzor felvételére és a dekarboxilező sejtekre jellemzőek [1,16,44-46] Később beszámoltak különböző paraneoplasztikus szindrómákkal, így a Lambert-Eaton-myastheniás szindrómával, [21] az antidiurietikus hormon nem megfelelő szekréciója, [8,22,23] tiroxin mérgezés [8] és hypercalcaemia [19,20] Immunhisztokémiai vizsgálatok kimutatták a különböző neuroendokrin elemek és polipeptid hormonok gyakori festését (ami citoplazmatikus neuroszekreter granulák ), például NSE, kromogranin, szinaptofizin, CD56, kalcitonin, PTH és szerotonin (1. táblázat). Számos preklinikai vizsgálat azt mutatja, hogy a különböző stresszoldók (például az androgén kimerülés) a neuroendokrin elemek felregulálódását eredményezik a prosztataráksejtekben, ami viszont módosítja növekedési és invazív tulajdonságait. [47,48] Újabban a transzkripciós faktorok a neuroendokrin elemek expresszióját szabályozó idegi fejlődésben, mint például achaete-scute homolog 1 (ASCL1), neurogén differenciálódás 1 és MYCN, szintén kimutatták, hogy a neuroendokrin differenciálódás [7,34,49 , 50] A RE1-csendes transzkripciós faktor (REST) ​​kifejeződése, a neuronális differenciálódás mester represszorának [51] a prosztata kissejtes karcinómáiban csökkent. [52] Úgy tűnik tehát, hogy a prosztata daganatok dedifferenciálódnak, egy neurális fejlesztési program helyettesíti a prosztata hám epiteliális luminalis differenciálódási programját. Mivel azonban a neuroendokrin elemek kifejeződése különböző biológiai és prognózisú daganatokon osztozik, az idegi / neuroendokrin funkciók kórokozó relevanciája továbbra is meg kell erősíteni.

A kissejtes prosztata-karcinómák egy másik klinikailag nyilvánvaló jellemzője – magas proliferációs kapacitásuk – a sejtciklusban és a mitózisban részt vevő nagyszámú gén magas Ki-67 festésében és expressziójában tükröződik, beleértve AURKA, AURKB, PLK1, és UBE2C.[7,36,52] Érdekes módon Beltran és munkatársai [7] találtak egyetértést AURKA és MYCN amplifikáció a kissejtes prosztata-karcinómák körülbelül 40% -ában, Svensson és munkatársai [53] megfigyelték a sejtciklus-gének derepresszióját a REST knockdown hatására, ami a neurális fejlesztési program és a módosított mitotikus program közötti kapcsolatot sugallja.

Biológia a morfológián túl

2008-ban egy 60 éves fehér férfi, kétoldali halláskárosodásban, kialakult a húgyúti elzáródás, az intermittáló hematuria és a hematospermia tünetei. 2009 januárjában a digitális rektális vizsgálat kimutatta, hogy jelentősen megnagyobbodott, szilárd, csomóképes prosztata, a kétoldali szeminárius vezikulák kiterjesztésével. A szérum PSA szintje 12,5 ng / ml volt. A biopsziák 12 12 sejtből Gleason 4 + 5, 5 + 4 és 5 + 5 prosztatarákot fedeztek fel. A képalkotás kétoldali kismedencei lymphadenopathiát mutatott. A páciens 2009 márciusában kezdte el az androgén-deprivációs terápiát. 2009 szeptemberében PSA szintje volt